Association between inflammation and immunity with child autism spectrum disorder based on CiteSpace analysis
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摘要:
目的 对2002—2021年孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)炎症与免疫方面研究进行文献计量分析，为炎症与免疫因素在儿童ASD发病机制中研究提供参考。 方法 2022年5月以Web of Science数据库核心合集为文献来源，使用CiteSpace软件进行分析，最终纳入文献4 458篇。 结果 2002—2021年发文量迅速增加，由52篇增加至528篇。美国发文量最高，为2 016篇；中国次之，为407篇。高频词依次为autism spectrum disorder，children，brain，autism，spectrum disorder等，高中心性关键词依次为schizophrenia，central nervous system，mental retardation，multiple sclerosis，autoantibody等。研究趋势与热点分析表明，研究内容主要集中在核心症状及脑机制研究、基因与环境交互作用研究、流行病学研究3个方面，而母体免疫激活与肠脑轴逐渐成为研究热点。 结论 ASD炎症与免疫研究在近20年发展较为迅速，近期研究热点主要集中在母体免疫激活与肠脑轴等致病机制方面。中国应加大相关研究力度，为儿童ASD预防、干预和治疗提供科学依据。 Abstract:Objective To summarize recent progress in the inflammation and immunity research on autism spectrum disorder (ASD) in children during 2002 to 2021, and to provide future directions. Methods Literature review was conducted in May 2022, with the literature source of core collection of the Web of Science database. CiteSpace software was used for bibliometric analysis. A total of 4 458 literature was included. Results In the past decade, the number of published articles increased rapidly, from 52 to 528. American has produced the highest number of articles (n=2 016), followed by China with 407 papers published. The high-frequency words included autism spectrum disorder, children, brain, autism, spectrum disorder. The high centrality keywords included schizophrenia, central nervous system, mental regression, multiple sclerosis, autoantibody. Recent researches in ASD primarily focused on the following three aspects: core symptoms and brain mechanism, gene-environment interaction, and epidemiological research. Maternal immune activation and gut-brain axis were gradually becoming research hotspots. Conclusion Research on inflammation and immunity of ASD in children increased rapidly in the past 20 years. Recent research hotspots included maternal immune activation and gut brain axis mechanisms, which could be integreted in future efforts to develop prevention and intervention programming on ASD in children. -
Key words:
- Inflammation /
- Immunity /
- Autistic disorder /
- Mental health /
- Child
1) 利益冲突声明 所有作者声明无利益冲突。 -
孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是以社交沟通和互动障碍以及重复受限的行为、兴趣或活动为主要特征的神经发育障碍疾病[1]。美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)最新报道显示，美国ASD患病率为2.3%，男女比例约为4.2∶1[2]。有证据表明，母亲孕期以及产后早期免疫应答在ASD病程发展中起重要作用，也是疾病严重程度、临床亚型和合并症存在差异的可能因素[3]。本研究采用文献计量法，对2002—2021年ASD炎症与免疫相关研究进行文献计量分析，总结当前的研究热点和发展趋势，为今后炎症与免疫因素在儿童ASD发病机制中研究提供参考。
1. 资料来源与方法
研究以Web of Science (WoS)数据库核心合集为文献来源。检索式为TS=(autis* OR ASD OR Asperger) AND TS=(immu* OR inflamma*)，发文时间限定为2002年1月—2021年12月，检索时间为2022年5月。本文拟汇总全生命周期ASD炎症与免疫相关研究。检索后发现，检出结果均集中在孕期和ASD儿童炎症与免疫方面。对检出文献进行筛选，剔除会议纪要、书刊名称、期刊征稿、杂志简介、广告等无关文献后，最终纳入文献4 458篇。将筛选后的文献数据导入CiteSpace 5.8.R3版本进行分析。
2. 结果
2.1 年发文量总体趋势分析
从发文量年度特征来看，2002—2008年发文量略呈增加趋势，由2002年52篇增加至2008年79篇，2008年后发文量呈现迅速增长趋势，增长至2021年的528篇。见图 1。
图 1 ASD炎症与免疫相关研究2002—2021年发文量Figure 1. Number of articles published in the field of inflammation and immunity of ASD from 2002 to 20212.2 发文国家和机构分析
表 1显示，2002—2021年间ASD炎症与免疫相关论文发表量前10位的国家中，美国发文量最高且数量上有较大优势，为2 016篇，占全部的45.2%；其次为中国407篇，占总量的9.1%；意大利359篇，占总量的8.1%。在发文量前10名的国家中，中心性最高的为美国(0.48)，其次为德国(0.22)、意大利(0.17)。
表 1 ASD炎症与免疫相关研究发文量及中心性前10位国家Table 1. The top 10 countries of the count of publications in the field of inflammation and immunity of ASD名次 国家 首次发文年份 发文量 中心性 1 美国 2002 2 016 0.48 2 中国 2002 407 0.09 3 意大利 2002 359 0.17 4 英国 2002 301 0.12 5 日本 2002 248 0.13 6 加拿大 2003 242 0.16 7 德国 2002 182 0.22 8 法国 2002 157 0.12 9 澳大利亚 2003 144 0.04 10 沙特阿拉伯 2006 132 0.01 发文量前10名的机构中，有7家位于美国。加州大学戴维斯分校发文量最高，为222篇，中心性0.10；其次为哈佛大学，为156篇，中心性0.12；排名第3的为沙特国王大学，发文量107篇，中心性0.02。见表 2。
表 2 ASD炎症与免疫相关研究发文量及中心性前10家机构Table 2. The top 10 institutions of the count of publications in the field of inflammation and immunity of ASD名次 机构名称 国家 发文量 中心性 1 University of California, Davis 美国 222 0.10 2 Harvard University 美国 156 0.12 3 King Saud University 沙特阿拉伯 107 0.02 4 Johns Hopkins University 美国 92 0.08 5 Columbia University 美国 67 0.04 6 University of California, Los Angeles 美国 63 0.09 7 University of Toronto 加拿大 58 0.03 8 Tufts University 美国 54 0.02 9 University of California, San Diego 美国 47 0.02 10 King's College London 英国 46 0.02 2.3 关键词分析
高频词关键词前5位依次为autism spectrum disorder，children，brain，autism，spectrum disorder，高中心性关键词前5位依次为schizophrenia，central nervous system，mental retardation，multiple sclerosis，autoantibody。见表 3。
表 3 ASD免疫与炎症相关研究高频和高中心性关键词Table 3. High frequency and high centrality keywords in the field of inflammation and immunity of ASD名次 高频次 高中心性 关键词 频次 关键词 中心性 1 autism spectrum disorder 948 schizophrenia 0.24 2 children 887 central nervous system 0.21 3 brain 547 mental retardation 0.21 4 autism 526 multiple sclerosis 0.20 5 spectrum disorder 470 autoantibody 0.20 6 expression 385 antibrain antibody 0.20 7 oxidative stress 301 measles virus 0.16 8 inflammation 292 nitric oxide 0.16 9 activation 284 measle 0.15 10 association 272 brain 0.14 由表 4可见，关键词突现分析可以看出，20世纪初，关于ASD炎症与免疫方面的研究主要集中在孕期病毒感染与子代ASD发病风险的关联，而这一方向的研究在2010年前后逐渐减少。取而代之的是中枢神经系统细胞因子、肠道菌群与ASD的关系，尤其是近5年，神经细胞炎症在ASD发病中机制的研究逐渐成为热点。
表 4 ASD炎症与免疫相关研究关键词突现情况Table 4. Keywords burst in the field of inflammation and immunity of ASD关键词 突现强度 起始年份 结束年份 pervasive 29.23 2002 2012 mump 23.75 2002 2010 measle 23.61 2002 2012 immunization 19.97 2002 2012 t cell 19.97 2002 2013 inflammatory bowel disease 19.92 2002 2011 autoantibody 19.66 2002 2014 infantile autism 17.05 2002 2011 rubella vaccine 16.39 2002 2007 antibody 24.29 2003 2014 population 14.65 2003 2011 developmental disorder 13.25 2003 2009 fetal brain 15.72 2009 2014 necrosis factor alpha 15.42 2010 2014 bipolar disorder 12.26 2013 2017 prefrontal cortex 14.88 2014 2017 gut microbiota 19.35 2018 2021 neuroinflammation 13.33 2018 2019 cytokine 13.38 2019 2021 microglia 12.92 2019 2021 2.4 研究趋势与热点分析
共被引文献可在一定程度上反映出施引文献的研究基础。表 5显示的是共被引文献突现强度前20的文章，其中第2，9，13，14，16和18篇为综述，第12篇为孤独症诊断标准，其余13篇为研究文章。20篇高突现强度文献可以简单分为产前免疫和产后免疫两大类。产前免疫的主要研究内容为母亲免疫激活(maternal immune activation, MIA)致子代神经行为发育异常及相关机制通路研究；产后免疫主要通过ASD儿童脑组织、脑脊液或血清中细胞因子水平与对照组的差异探讨病因机制。
表 5 ASD炎症与免疫研究共被引文献突现情况Table 5. Co-citation of literature in the field of inflammation and immunity of ASD序号 第一作者与年份 突现强度 起始年份 结束年份 1 Vargas(2005)[4] 54.05 2005 2010 2 Ashwood(2006)[5] 37.02 2008 2011 3 Smith(2007)[6] 33.40 2009 2012 4 Li(2009)[7] 42.64 2010 2014 5 Atladóttir(2010)[8] 44.11 2011 2015 6 Ashwood(2011)[9] 41.42 2011 2016 7 Hallmayer(2011)[10] 42.50 2012 2016 8 Voineagu(2011)[11] 32.07 2012 2016 9 Onore(2012)[12] 47.20 2013 2017 10 Malkovan(2012)[13] 38.67 2013 2017 11 Hsiao(2013)[14] 51.41 2015 2018 12 American Psychiatric Association(2013)[1] 41.13 2015 2018 13 Knuesel(2014)[15] 34.09 2016 2019 14 Estes(2015)[16] 33.60 2016 2021 15 Choi(2016)[17] 53.93 2017 2021 16 Estes(2016)[18] 55.79 2018 2021 17 Kang(2017)[19] 40.51 2018 2021 18 Meltzer(2017)[20] 39.75 2018 2021 19 Kim(2017)[21] 34.82 2018 2021 20 Baio(2018)[22] 48.08 2019 2021 运用CiteSpace，设置节点类型为keyword，时间切片为1年，筛选标准为Top=50，剪切类型为寻径，其他参数为默认设置。结果显示，聚类适宜情况指标Modularity Q=0.704，聚类内部相似性指标Weighted Mean Silhouette S=0.866，表明聚类结果具有较好的可信度。最终关键词知识图谱共分为15个聚类，分别为“#0 heterologous antigen”“#1 core symptom”“#2 neurodegenerative disorder”“#3 MMR vaccine”“#4 phenotypic expression”“#5 prenatal exposure”“#6 social interaction”“#7 post-natal exposure”“#8 gut microbiota”“#9 postnatal development”“#10 sleep deprivation”“#11 neural antigen”“#12 rheumatoid arthritis”“#13 prefrontal cortex”“#14 current epidemiological evidence”。通过对聚类以及其所属节点进行二次分析，将上述15个聚类再次分为3个方面，即核心症状及脑机制研究(#1 core symptom，#2 neurodegenerative disorder，#3 MMR vaccine，#5 prenatal exposure，#6 social interaction，#8 gut microbiota，#9 postnatal development，#10 sleep deprivation，#13 prefrontal cortex)、基因与环境交互作用研究(#0 heterologous antigen，#4 phenotypic expression，#7 post-natal exposure，#11 neural antigen，#12 rheumatoid arthritis)、流行病学研究(#14 current epidemiological evidence)。
3. 讨论
当前ASD病因尚未明确，学者们在相关领域开展了大量研究，近年来炎症和免疫方面在儿童ASD致病机制中作用的研究逐渐成为热点。
人血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)的形成涉及星形胶质细胞、毛细血管基底膜和血管内皮细胞的参与，内皮细胞产生的多糖-蛋白质复合物也可增加BBB完整性[23]。BBB的形成会减少跨细胞转运并增加内皮紧密连接蛋白的合成，但发育在出生时尚未成熟，因此孕期或产后早期的炎症因子可透过BBB直接对神经发育产生影响。
孕妇免疫系统功能在胎儿的健康发育中起至关重要的作用。母体免疫球蛋白G(immunoglobulins G, IgG)可以穿过胎盘进入胎儿体内，从而在围产期为婴儿提供早期免疫保护。然而，这种保护机制不是始终对子代有益的，因为对子代有害抗体也可以穿过胎盘进入胎儿体内[24]。这些母体自身抗体可与胎儿的蛋白质靶标结合，从而干扰胎儿蛋白质的正常功能，若穿过胎儿BBB便可影响发育中的中枢神经系统[25]。除自身抗体的产生外，母体免疫系统的其他免疫生化标志物也会对发育中的胎儿造成有害影响，如母体细胞因子谱的改变可导致炎症状态的变化，通过细胞信号转导的改变影响胎儿的中枢神经系统发育[26]。
除自身抗体外，ASD的另一个可能的环境危险因素是妊娠期感染引起的MIA。特定病原体(如风疹和巨细胞病毒)的产前和孕期感染与子代ASD之间的关联已有大量研究[27]。MIA和细胞因子是将母体感染与后代ASD联系起来的可能核心机制。感染后，Th1细胞的选择性激活，从而导致高白细胞介素-6(interleukin, IL-6)水平。IL-6可激活CD4+T细胞，刺激其分化为Th17细胞并产生细胞因子，其与ASD样行为有关[28]。此外，小胶质细胞是中枢神经系统中的局部免疫细胞，小胶质细胞的正常功能包括维持神经发育和突触修剪，在突触可塑性中起重要作用[29]。MIA产生促炎细胞因子(如IL-6和IL-17)可导致小胶质细胞活化，抑制其突触修剪，特别是在海马体中导致突触功能异常[30]，并可能与子代ASD风险增加有关。
肠脑轴对行为的影响引起了人们对研究肠道微生物群在ASD致病中通路的兴趣。神经发育、功能和行为等均受到肠道菌群的影响[31]。肠道微生物群和中枢神经系统之间的联系被称为肠脑轴。肠道中免疫细胞产生的多数炎性细胞因子可以通过扩散和细胞因子转运蛋白穿过BBB，进而激活中枢神经元和神经胶质细胞上的受体，激活小胶质细胞，引起神经发育和行为等改变[32]。新生儿早期的肠道生态失调，可能是由抗生素治疗引起的，也可能是在分娩时从母亲的微生物组遗传的，或者是由母乳喂养或其他原因引起。由于BBB未发育成熟，肠道菌群失调产生的神经毒素可由循环系统穿透BBB引起神经发育损伤[33]。
此外，研究表明ASD儿童与正常儿童相比肠道菌群存在差异[34]。可能是由于ASD儿童更加挑食，偏好淀粉、零食和加工食品，而拒绝水果和蔬菜[35]，引起肠道菌群紊乱。膳食成分是肠道菌群的重要外部影响因素，当肠道粘膜紊乱时，中枢神经系统也高度暴露于促炎细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α和、TGF-β等[9]，从而导致中枢神经系统炎症和神经元信号传导的改变，而神经递质改变可能是肠道菌群失调致ASD的另一种潜在机制。
当前，从发文量来看，在孤独症炎症和免疫领域开展研究较多的是美国，虽然我国紧随其后，但还有差距。在进行WoS检索的同时也在中国知网(CNKI)进行了检索，最终在总库中仅检索出122篇期刊文献，核心库77篇，因文献数量不足未能进行文献计量学分析。此外，我国学者虽在国际发文量位居第二，但中心性较低。提示我国应加强对该领域关注程度。
本文使用文献计量学方法分析了2002—2021年ASD炎症和免疫研究趋势与热点，这一领域在近20年发展较为迅速，研究热点主要集中在母体免疫激活与肠脑轴等致病机制方面，促炎细胞因子与神经毒素可透过血脑屏障干扰儿童神经发育，从而增加ASD发病风险。我国应汲取先进经验，更为深入开展相关研究，从而为我国儿童ASD预防、干预和治疗提供更好的科学依据。
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图 1 ASD炎症与免疫相关研究2002—2021年发文量
Figure 1. Number of articles published in the field of inflammation and immunity of ASD from 2002 to 2021
表 1 ASD炎症与免疫相关研究发文量及中心性前10位国家
Table 1. The top 10 countries of the count of publications in the field of inflammation and immunity of ASD
名次 国家 首次发文年份 发文量 中心性 1 美国 2002 2 016 0.48 2 中国 2002 407 0.09 3 意大利 2002 359 0.17 4 英国 2002 301 0.12 5 日本 2002 248 0.13 6 加拿大 2003 242 0.16 7 德国 2002 182 0.22 8 法国 2002 157 0.12 9 澳大利亚 2003 144 0.04 10 沙特阿拉伯 2006 132 0.01 
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表 2 ASD炎症与免疫相关研究发文量及中心性前10家机构
Table 2. The top 10 institutions of the count of publications in the field of inflammation and immunity of ASD
名次 机构名称 国家 发文量 中心性 1 University of California, Davis 美国 222 0.10 2 Harvard University 美国 156 0.12 3 King Saud University 沙特阿拉伯 107 0.02 4 Johns Hopkins University 美国 92 0.08 5 Columbia University 美国 67 0.04 6 University of California, Los Angeles 美国 63 0.09 7 University of Toronto 加拿大 58 0.03 8 Tufts University 美国 54 0.02 9 University of California, San Diego 美国 47 0.02 10 King's College London 英国 46 0.02
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表 3 ASD免疫与炎症相关研究高频和高中心性关键词
Table 3. High frequency and high centrality keywords in the field of inflammation and immunity of ASD
名次 高频次 高中心性 关键词 频次 关键词 中心性 1 autism spectrum disorder 948 schizophrenia 0.24 2 children 887 central nervous system 0.21 3 brain 547 mental retardation 0.21 4 autism 526 multiple sclerosis 0.20 5 spectrum disorder 470 autoantibody 0.20 6 expression 385 antibrain antibody 0.20 7 oxidative stress 301 measles virus 0.16 8 inflammation 292 nitric oxide 0.16 9 activation 284 measle 0.15 10 association 272 brain 0.14
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表 4 ASD炎症与免疫相关研究关键词突现情况
Table 4. Keywords burst in the field of inflammation and immunity of ASD
关键词 突现强度 起始年份 结束年份 pervasive 29.23 2002 2012 mump 23.75 2002 2010 measle 23.61 2002 2012 immunization 19.97 2002 2012 t cell 19.97 2002 2013 inflammatory bowel disease 19.92 2002 2011 autoantibody 19.66 2002 2014 infantile autism 17.05 2002 2011 rubella vaccine 16.39 2002 2007 antibody 24.29 2003 2014 population 14.65 2003 2011 developmental disorder 13.25 2003 2009 fetal brain 15.72 2009 2014 necrosis factor alpha 15.42 2010 2014 bipolar disorder 12.26 2013 2017 prefrontal cortex 14.88 2014 2017 gut microbiota 19.35 2018 2021 neuroinflammation 13.33 2018 2019 cytokine 13.38 2019 2021 microglia 12.92 2019 2021
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表 5 ASD炎症与免疫研究共被引文献突现情况
Table 5. Co-citation of literature in the field of inflammation and immunity of ASD
序号 第一作者与年份 突现强度 起始年份 结束年份 1 Vargas(2005)[4] 54.05 2005 2010 2 Ashwood(2006)[5] 37.02 2008 2011 3 Smith(2007)[6] 33.40 2009 2012 4 Li(2009)[7] 42.64 2010 2014 5 Atladóttir(2010)[8] 44.11 2011 2015 6 Ashwood(2011)[9] 41.42 2011 2016 7 Hallmayer(2011)[10] 42.50 2012 2016 8 Voineagu(2011)[11] 32.07 2012 2016 9 Onore(2012)[12] 47.20 2013 2017 10 Malkovan(2012)[13] 38.67 2013 2017 11 Hsiao(2013)[14] 51.41 2015 2018 12 American Psychiatric Association(2013)[1] 41.13 2015 2018 13 Knuesel(2014)[15] 34.09 2016 2019 14 Estes(2015)[16] 33.60 2016 2021 15 Choi(2016)[17] 53.93 2017 2021 16 Estes(2016)[18] 55.79 2018 2021 17 Kang(2017)[19] 40.51 2018 2021 18 Meltzer(2017)[20] 39.75 2018 2021 19 Kim(2017)[21] 34.82 2018 2021 20 Baio(2018)[22] 48.08 2019 2021
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