Prevalence of Neisseria meningitidis among healthy children and adolescents aged 3-18 in Anhui Province
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摘要:
目的 监测安徽省3~18岁健康儿童青少年脑膜炎奈瑟菌带菌情况，为开展流行性脑脊髓膜炎(以下简称“流脑”)防控工作提供支持。 方法 于2021年和2022年每年9—10月采用分层随机抽样方法，共选取安徽省长江以北地区(毫州、阜阳、蚌埠、淮南、滁州、合肥)和长江以南地区(芜湖、马鞍山、铜陵、安庆、池州、宣城)4 033名3~18岁健康儿童青少年，采集儿童青少年悬雍垂后上方咽后壁上的分泌物，采用细菌培养和核酸检测两种方法同时进行菌株鉴定。采用McNemar检验和Kappa一致性检验进行统计学分析；率的比较采用χ2检验和χ2趋势检验。 结果 细菌培养和核酸检测的脑膜炎奈瑟菌带菌率分别为0.47%和1.07%，核酸检测敏感性更高。检出菌群中，B群占比最大，为76.74%；其后依次为C群(4.65%)、Y群(4.65%)、W 135群(2.33%)和X群(2.33%)。男生带菌率高于女生(χ2=11.44)；随着年龄升高，儿童青少年带菌率呈增高趋势(χ趋势2=42.69)；长江以北地区儿童青少年带菌率高于长江以南地区儿童青少年(χ2=23.19)；无免疫史的儿童青少年带菌率高于有免疫史的儿童青少年(χ2=11.02)(P值均 < 0.01)。 结论 B群脑膜炎奈瑟菌已成为安徽省流行菌株，高年龄段儿童青少年成为流脑防控的重点人群。应继续做好流脑疾病监测，重点关注B群流脑病例，防范学校聚集性疫情的发生。 Abstract:Objective To monitor the prevelance of Neisseria meningitidis among healthy children and adolescents aged 3-18 in Anhui Province, so as to provide support for epidemic cerebrospinal meningitis prevention and control. Methods From September to October in 2021 and 2022, 4 033 healthy children and adolescents aged 3-18 were selected by stratified random sampling from Anhui Province, including areas north of the Yangtze River (Bozhou, Fuyang, Bengbu, Huainan, Chuzhou, Hefei) and areas south of the Yangtze River (Wuhu, Ma'anshan, Tongling, Anqing, Chizhou, Xuancheng) and the secretions of children and adolescents were collected from the posterior pharyngeal wall above the uvula, and the strains were identified by bacterial culture and nucleic acid detection. McNemar test and Kappa consistency test were used for statistical analysis. Chi-square test and Chi-square trend test were used to compare the rates. Results The carrier rates of Neisseria meningitidis were 0.47% and 1.07%, respectively. The sensitivity of nucleic acid detection was higher. Among the detected bacteria, group B accounted for the largest proportion of 76.74%. It was followed by group C (4.65%), group Y (4.65%), group W 135 (2.33%) and group X (2.33%). The bacteria bearing rate of male students was higher than that of female students (χ2=11.44); with the increase of age, the bacteria bearing rate of children and adolescents showed an increasing trend (χtrend2=42.69); the bacterial bearing rate of children and adolescents in the north of the Yangtze River was higher than that in the south of the Yangtze River (χ2=23.19); the bacteria bearing rate of children and adolescents without immune history was higher than that with immune history (χ2=11.02)(P < 0.01). Conclusions Neisseria meningitidis group B has become an epidemic strain in Anhui Province, and senior children and adolescents have become the key population of epidemic prevention and control. It is necessary to continue to do a good job in the surveillance of epidemic cerebrospinal meningitis disease and focuse on group B disease cases, so as to prevent the occurrence of cluster outbreaks in schools. 1) 利益冲突声明 所有作者声明无利益冲突。 -
安徽省曾经是流行性脑脊髓膜炎(以下简称“流脑”)高发地，其中流行菌株脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis, Nm)一直以A群为主，自2003年出现C群流行以来，A群逐渐减少，C群成为主要流行菌株[1]。随着安徽省A群C群流脑疫苗的接种，近年来C群流脑病例减少，B群、W 135群及其他不可分群病例均出现上升趋势，菌群不断发生变迁。为监测安徽省3~18岁健康儿童青少年Nm带菌状况，以更好地防控流脑，本研究在2021和2022年的9—10月，选定安徽省12个市的4 033名健康儿童青少年进行流脑带菌状况调查，结果报道如下。
1. 对象与方法
1.1 对象
根据安徽省独特的跨江地理特征，选取亳州、阜阳、蚌埠、淮南、滁州、合肥为长江以北地区，芜湖、马鞍山、铜陵、安庆、池州和宣城为长江以南地区，根据教育部门提供的3~18岁幼儿园和中小学生名单，按照3~6，7~12，13~18岁3个年龄组进行分层整理统计，于2021年和2022年每年9—10月，在每个年龄组的调查对象中按随机数字表从登记在册的儿童青少年名单中随机抽取。毫州、阜阳、蚌埠、淮南、滁州、合肥、芜湖、马鞍山、铜陵、安庆、池州、宣城样本量分别为314，286，417，314，205，281，299，296，310，449，397，465名，共计4 033名儿童青少年纳入调查名单。开展调查期间未患流脑的对象均视为本次调查对象，所有调查对象均在知情同意后参与本次调查。本研究通过安徽省疾病预防控制中心医学伦理委员会批准(批号：AHJK2022-B004-01)。
1.2 调查内容
包括调查对象基本信息、免疫史信息和实验室监测结果。个案调查内容参考《全国流行性脑脊髓膜炎监测方案》[2]中的流行性脑脊髓膜炎个案调查表。
1.3 实验室检测
1.3.1 主要试剂与仪器
一次性无菌聚脂纤维拭子(意大利COPAN公司)；巧克力双抗培养基及巧克力培养基(广州迪景公司)；革兰染液(法国生物梅里埃公司)；VITEK® 2 NH生化鉴定卡(法国生物梅里埃公司)；脑膜炎奈瑟菌分群血清(美国Remel公司)；DNA提取试剂盒(QIAamp DNA Mini Kit，德国QIAGEN公司)；VITEK® 2全自动细菌生化鉴定仪(法国生物梅里埃公司)；ABI -7500荧光定量聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)扩增仪(美国赛默飞公司)等。所有试剂均在有效期内。
1.3.2 标本采集及处理
用一次性无菌聚酯纤维拭子采集调查对象悬雍垂后上方咽后壁上的分泌物，在巧克力双抗培养基上进行分区划线接种后保温(18~37 ℃) 转送到实验室，37 ℃ 5%二氧化碳条件下进行培养鉴定。接种后的拭子放入离心管中，用无菌生理盐水洗脱，沉淀用于提取核酸进行荧光定量PCR检测。
1.3.3 检测方法
采用传统细菌学方法进行病原的培养、生化鉴定及血清分群，同时采用荧光定量PCR的方法进行种属和分型检测。
1.4 免疫史信息
从调查对象现场携带的儿童预防接种证上查询流脑疫苗相关免疫史；若未现场携带，则后期从安徽省免疫规划信息管理系统中查询免疫史相关信息。接种过A群C群Nm多糖结合疫苗(group A and group C meningococcal conjugate vaccine, MPCV-AC)、A群C群Nm多糖疫苗(group A and C meningococcal polysaccharide vaccine, MPSV-AC)、A群Nm多糖疫苗(group A meningococcal polysaccharide vaccine, MPSV-A)以及ACYW 135群Nm多糖疫苗(group ACYW 135 meningococcal polysaccharide vaccine, MPSV-ACYW 135)4种流脑疫苗中的任何一种即认定有流脑疫苗免疫史。
1.5 统计学方法
采用EpiData 3.1软件建立监测个案数据库，采用双录入方式进行个案信息录入。采用SPSS 18.0软件进行数据统计分析，细菌培养和核酸检测结果用McNemar检验和Kappa一致性分析；其中Kappa值>0.75表示一致性程度较高，Kappa值为0.40~0.75表示一致性中等，Kappa值< 0.40表示一致性较差。率的比较用χ2检验和χ2趋势检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 咽拭子细菌培养和核酸检测
对4 033份咽拭子标本分别进行Nm培养和核酸检测。结果显示，细菌培养阳性率为0.47%(19/4 033)，血清凝集试验结果显示19株阳性标本均为B群Nm，其中长江以北地区15株，长江以南地区4株。用ABI-7500 Real-time PCR仪对咽拭子洗脱液进行核酸检测，结果显示，共检出Nm阳性43株，阳性率为1.07%，包含33株B群(76.74%)、2株C群(4.65%)、2株Y群(4.65%)、1株W 135群(2.33%)、1株X群(2.33%)、4株未分群(9.30%)，且培养的19株阳性菌株PCR检测显示仍均为阳性。McNemar检验和Kappa一致性检验结果显示，两种检出方法得出的标本阳性率差异有统计学意义(P < 0.01)，一致性中等(Kappa=0.61)。
2.2 不同性别、年龄、地区和免疫史儿童青少年Nm带菌率分析
男生带菌率(1.60%)高于女生(0.51%)；3个年龄组间带菌率差异有统计学意义，并随着年龄增高呈增高趋势(χ趋势2=42.69)；地区分布中，长江以北地区带菌率高于长江以南地区；无免疫史的儿童青少年带菌率高于有免疫史的儿童青少年(P值均 < 0.01)。见表 1。
表 1 不同组别健康儿童青少年儿童青少年Nm带菌率比较Table 1. Comparrison of Nm bacteria bearing rate of healthy children and adolescents in different groups组别 选项 调查数 带菌人数 χ2值 P值 性别 男 2 061 33(1.60) 11.44 < 0.01 女 1 972 10(0.51) 年龄/岁 3~6 2 004 7(0.35) 55.17 < 0.01 7~12 1 005 4(0.40) 13~18 1 024 32(3.13) 地区 长江以北 1 817 35(1.93) 23.19 < 0.01 长江以南 2 216 8(0.36) 免疫史 有 3 376 28(0.83) 11.02 < 0.01 无 657 15(2.28) 注： ()内数字为带菌率/%。 3. 讨论
近年来，儿童青少年已逐渐成为流脑发病的高危人群[3-4]，多地的聚集性流脑疫情主要发生在学校[4-5]，因此做好儿童青少年的流脑相关监测是目前流脑防控工作的重中之重。本次调查选在流脑流行季节之前时间点在健康儿童青少年中开展Nm带菌率调查，可以很好地监测和掌握该地Nm的流行菌株。
本次调查同时采用了传统细菌培养和核酸检测两种方法。结果显示，细菌培养的带菌率为0.47%，核酸检测的带菌率为1.07%，提示细菌培养虽仍然被视为Nm检测的金标准方法，但核酸检测的敏感性更高，两种方法检出率差异与相关报道一致[6-8]。Nm总带菌率不高，远低于陕西省(2.99%)[9]和湖北省(8.26%)[10]。原因可能为新型冠状病毒感染疫情期间佩戴口罩，切断了Nm的传播途径，且人员流动相对减少，间接造成健康人群总带菌率下降。在所携带菌群分布上，B群占据绝对优势、高达76.74%，远超C群、W 135群等其他菌群，与江苏[11]、湖南[12]等省的健康人群带菌率调查结果以及全国范围内流脑B群病例构成增加均一致[13]，同时也提示安徽省流行菌群已由2004年前后的C群逐渐转移至B群。菌群变迁可能的原因包括A群C群流脑疫苗的接种，易感人群的迁入及新生儿人数的增加等；同时，相关研究证明我国Nm中的B群和C群同属ST-4821克隆群[14-15]，所以也不排除目前使用流脑疫苗带来的血清群转换。
本次调查发现男生Nm带菌率高于女生，与山东省[16]的研究结果一致，可能与男生社交更多，且卫生习惯相对较差有关。χ2趋势检验结果提示年龄组越大，带菌率越高，与有关研究结果一致[17]。原因可能为随着年龄增长，儿童青少年流脑疫苗接种间隔较长，体内抗体水平下降，Nm隐性感染增多，同时高年龄组儿童青少年集体活动更多，集中学习时间更长，进而带菌率高于其他年龄组。地区分布上，长江以北地区儿童青少年带菌率高于长江以南地区，横向比对有着相同地理特征的江苏省[11]，以及纵向比对安徽省之前的相关研究[18]，结果均相同。原因可能为长江以北属于平原地区，人口密集，住校儿童青少年比例相对较高，给Nm的传播提供了有利的条件，提示应更加关注长江以北地区的流脑监测。同时，研究发现无免疫史的儿童青少年带菌率高于有免疫者，说明流脑疫苗的接种可以保护易感人群，清除经呼吸道进入体内的Nm。
综上所述，本次调查提示应加大对儿童青少年、教师以及家长的流脑知识科普宣教，特别是集中住宿的高年级学生，做好自身防护尤为重要。安徽省Nm流行菌株经历了由A群到C群再到B群的变迁，W 135群、X群、Y群也相继出现，流脑防控形势有了新的挑战。由于我国流行的B群血清型与国外其他国家有所区别[19]，即使国外已有B群流脑疫苗的研究使用[20-21]，但在国内尚未研发上市B群流脑疫苗；因此，提高流脑监测敏感性，及时发现聚集性疫情并进行规范处置，开展流脑流行季节前的健康人群带菌率监测以及Nm耐药性监测，能更好地为流脑防控、B群疫苗研发以及流脑疫苗免疫策略转换提供相应的数据支撑。
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表 1 不同组别健康儿童青少年儿童青少年Nm带菌率比较
Table 1. Comparrison of Nm bacteria bearing rate of healthy children and adolescents in different groups
组别 选项 调查数 带菌人数 χ2值 P值 性别 男 2 061 33(1.60) 11.44 < 0.01 女 1 972 10(0.51) 年龄/岁 3~6 2 004 7(0.35) 55.17 < 0.01 7~12 1 005 4(0.40) 13~18 1 024 32(3.13) 地区 长江以北 1 817 35(1.93) 23.19 < 0.01 长江以南 2 216 8(0.36) 免疫史 有 3 376 28(0.83) 11.02 < 0.01 无 657 15(2.28) 注： ()内数字为带菌率/%。 
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