Relationship of serum 25(OH)D levels and social-emotional functioning in children with autism spectrum disorder
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摘要:
目的 了解孤独症谱系障碍(ASD)儿童血清25-羟维生素D[25(OH)D]水平和情绪社会功能的关系，为ASD儿童综合干预提供参考依据。 方法 2024年1—6月，选取南通市定点康复机构康复训练的124名1~3岁ASD儿童纳入病例组，同时选取同期健康体检的124名性别、年龄相匹配的健康儿童纳入对照组。采用液质联用法测定两组儿童血清25(OH)D水平，采用中国幼儿情绪及社会性发展量表(CITSEA)评估ASD儿童情绪社会化功能，并探讨血清25(OH)D水平与情绪社会功能的关系。 结果 病例组儿童的血清25(OH)D水平[(59.22±19.96)nmol/L]低于对照组[(85.50±21.59)nmol/L]，25(OH)D不足或缺乏率(21.77%)高于对照组(7.26%)，差异均有统计学意义(t/χ2值分别为-7.75，8.91，P值均 < 0.01)。CITSEA评估结果显示，ASD儿童外显行为域、内隐行为域、失调域和能力域得分分别为(63.37±10.44，56.29±9.36，57.04±10.65，38.92±17.91)分，各维度异常检出率分别为50.81%，35.48%，41.13%，45.16%。其中男童外显行为域、能力域异常检出率(57.14%，51.02%)均高于女童(34.62%，23.08%)，差异均有统计学意义(χ2值分别为4.18，6.48，P值均 < 0.05)。血清25(OH)D不足或缺乏组ASD儿童外显行为域、失调域异常检出率(77.78%，59.26%)均高于血清25(OH)D正常组(37.11%，18.56%)，差异均有统计学意义(χ2值分别为14.06，17.58，P值均 < 0.01)。 结论 ASD儿童血清25(OH)D水平明显低于健康儿童，且普遍存在情绪社会功能发育异常。 Abstract:Objective To understand the relationship between serum 25 hydroxyvitamin D [25(OH)D] levels and social-emotional functions in children with autism spectrum disorder (ASD), in order to provide the reference for comprehensive interventions in ASD children. Methods From January to June 2024, 124 ASD children aged 1-3 who received rehabilitation training at designated rehabilitation institutions in Nantong City, China were selected as the case group, while 124 healthy gender- and age-matched children who underwent health examinations at the same time were selected as the control group. The study used liquid chromatography-mass spectrometry to measure serum 25(OH)D levels in both groups of children. The Chinese Infant-Toddler Social and Emotional Assessment (CITSEA) was used to evaluate the emotional and socialization functioning of children with ASD, and to explore the relationship between serum 25(OH)D levels and their emotional and social functioning. Results The serum 25(OH)D levels were lower in the case group [(59.22±19.96)nmol/L] compared to the control group [(85.50±21.59)nmol/L], and the rate of 25(OH)D deficiency or insufficiency (21.77%) was higher than that of the control group (7.26%), with statistically significant differences (t/χ2=-7.75, 8.91, P < 0.01). The CITSEA evaluation results showed that the scores of the explicit behavior domain, implicit behavior domain, dysregulation domain, and ability domain in children with ASD were (63.37±10.44, 56.29±9.36, 57.04±10.65, 38.92±17.91) points, and the abnormal detection rates were 50.81%, 35.48%, 41.13%, and 45.16%, respectively. Among them, the abnormal detection rates of the explicit behavior domain and ability domain were higher in boys (57.14%, 51.02%) compared to girls (34.62%, 23.08%), and the differences were statistically significant (χ2=4.18, 6.48, P < 0.05). The abnormal detection rates of explicit behavioral domains and dysregulated domains in ASD children with insufficient or deficient serum 25(OH)D (77.78%, 59.26%) were higher than those in the normal serum 25(OH)D group (37.11%, 18.56%), and the differences were statistically significant (χ2=14.06, 17.58, P < 0.01). Conclusion The serum 25(OH)D levels in children with ASD are significantly lower compared to levels in healthy children, and developmental abnormalities in social-emotional functioning are common concurrent problems. -
Key words:
- Autistic disorder /
- Vitamin D /
- Emotions /
- Mental health /
- Child
1) 利益冲突声明 所有作者声明无利益冲突。 -
孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一组具有明显异质性的神经发育障碍性疾病，通常起病于儿童期，主要表现为社会沟通和交往能力缺陷，伴有局限的兴趣以及重复/刻板行为[1-2]。ASD病因学研究尚不明确，发病受遗传和环境因素的共同作用，目前越来越多的研究表明，ASD儿童血清25羟-维生素D[25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D]水平明显低于正常儿童[3-4]，但有关25(OH)D缺乏对ASD儿童核心症状的影响研究结论尚不一致[5-6]。情绪社会功能是儿童情绪的理解、表达与调节迎合特定的社会规则的能力，其发展对儿童日后的社会交往以及社会规则等内容的学习至关重要[7]。ASD儿童普遍存在情绪调节障碍和社会适应功能低下等问题，严重影响患儿的生活质量[8]。因此，本次研究旨在了解ASD儿童血清25(OH)D水平和情绪社会功能发展情况，并探讨两者的关系，为制定ASD儿童综合康复治疗方案提供参考依据。
1. 对象与方法
1.1 对象
2024年1—6月，纳入在南通市孤独症定点康复机构康复训练的124名诊断明确的1~3岁ASD儿童为病例组，其中男童98名(79.03%)，女童26名(20.97%)，平均年龄为(2.42±0.28)岁。全部ASD儿童均由精神科或儿科医生明确诊断，符合《精神障碍诊断与统计手册》(第五版)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition，DSM-5)中儿童孤独症谱系障碍诊断标准[9]。采用1∶1对照原则选取同期至南通市妇幼保健院儿童保健科体检的124名年龄、性别相匹配的健康儿童为对照组；其中男童98名(79.03%)，女童26名(20.97%)，平均年龄为(2.56±0.31)岁。排除标准：近2个月内曾服用维生素D制剂；由于严重疾病或其他原因限制户外活动；神经系统疾病、脑器质性疾病史、脑外伤史及其他重大疾病史；特殊饮食史(如酪蛋白、麸质等)；抗癫痫药物服用史。本研究获得南通市妇幼保健院伦理委员会批准(编号：Y2024002)，并取得儿童主要抚养人的知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 血清25(OH)D水平测定
所有研究对象取指尖血150 μL，采用液质联用法测定两组儿童血清25(OH)D水平，检验仪器为美国Waters公司XEVO TQ-D型全自动液质联用分析仪，试剂为南京品生医疗公司25(OH)D试剂盒。参考《中国儿童维生素A、维生素D临床应用专家共识(2024)》[10]，儿童血清25(OH)D < 30 nmol/L为维生素D缺乏，30~ < 50 nmol/L为不足，≥50 nmol/L为适宜。
1.2.2 情绪社会功能评定
采用中国幼儿情绪及社会性发展量表(Chinese Infant-Toddler Social and Emotional Assessment，CITSEA)[11]评价ASD儿童情绪社会功能，该量表主要用于筛查1~3岁幼儿，问卷由主要抚养人填写，共146个条目。采用3级评分[0(不符合或极少符合)，1(部分符合)，2(非常符合)]，再转化为T分，结果包括外显行为域、内隐行为域、失调域和能力域，其中问题域(外显、内隐及失调域)>63分为异常，能力域 < 37分为异常。该量具有良好的信度和效度，量表Cronbach α系数为0.88。
1.3 质量控制
所有参与本研究的研究人员均经过统一培训，家长在研究人员指导下填写问卷，现场进行质量控制。问卷收集后由专人对数据进行整理、分析，所有数据均经过复查确认无误，确保数据的真实性和可靠性。
1.4 统计学分析
采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理和分析，计量资料采用(x ±s)进行统计描述，两组间比较采用独立样本t检验；两组间率的比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2. 结果
2.1 两组儿童血清25(OH)D水平比较
病例组儿童的血清25(OH)D水平为(59.22±19.96)nmol/L，25(OH)D不足或缺乏检出率为21.77%(27/124)；对照组儿童血清25(OH)D为(85.50±21.59)nmol/L，25(OH)D不足或缺乏检出率为7.26%(9/124)。病例组儿童25(OH)D水平低于对照组，25(OH)D不足或缺乏检出率高于对照组，差异均有统计学意义(t/χ2值分别为-7.75，8.91，P值均 < 0.01)。
2.2 ASD儿童情绪社会功能各维度得分
CITSEA结果显示，124名ASD儿童情绪社会化能力中外显行为域、内隐行为域、失调域和能力域得分分别为(63.37±10.44，56.29±9.36，57.04±10.65，38.92±17.91)。
2.3 不同组别ASD儿童情绪社会功能各维度异常率比较
124名ASD儿童情绪社会化能力中外显行为域、内隐行为域、失调域和能力域异常检出率分别为50.81%(63名)，35.48%(44名)，41.13%(51名)，45.16%(56名)。男童外显行为域、能力域异常检出率均高于女童；ASD儿童血清25(OH)D不足或缺乏组外显行为域、失调域异常率均高于25(OH)D正常组，差异均有统计学意义(P值均 < 0.05)。见表 1。
表 1 不同组别ASD儿童情绪社会功能各维度异常检出率比较Table 1. Comparison of abnormal detection rates of emotional social function for each dimension among children with ASD in different groups组别 选项 人数 统计值 外显行为域 内隐行为域 失调域 能力域 性别 男 98 56(57.14) 34(34.69) 40(40.82) 50(51.02) 女 26 9(34.62) 10(38.46) 11(42.31) 6(23.08) χ2值 4.18 0.13 0.02 6.48 P值 0.04 0.72 0.89 0.01 25(OH)D 正常 97 36(37.11) 4(4.12) 18(18.56) 44(45.36) 水平 不足或缺乏 27 21(77.78) 3(11.11) 16(59.26) 15(55.56) χ2值 14.06 1.94 17.58 0.88 P值 ＜0.01 0.16 ＜0.01 0.35 注：()内数字为检出率/%。 3. 讨论
ASD是一组复杂的神经发育障碍性疾病，临床表现具有明显的异质性，其核心损害是社交障碍，但目前尚无针对其核心症状的有效药物，只能通过早期系统的康复训练改善核心症状和社会功能[12]。ASD病因不明，发病机制受遗传因素和环境因素共同作用[13]。近年来越来越多的证据表明，妊娠期和儿童早期25(OH)D缺乏与ASD的发生发展有一定关联，但其潜在机制不明[14]。因此，探讨25(OH)D对ASD核心症状、社会功能的影响及其背后的神经机制是目前国内外学者研究的热点和挑战。
有研究表明，ASD儿童血清25(OH)D水平低于健康儿童，并建议ASD儿童早期开始补充25(OH)D制剂，尤其是户外活动时间较少的儿童[15-16]；Mansour等[17]针对2~6岁的ASD儿童25(OH)D营养状况的调查结果显示，63.8%患儿存在25(OH)D不足或缺乏，高于健康儿童(28.8%)。国内一项多中心调查结果显示，ASD儿童血清25(OH)D水平与其核心症状严重程度呈负相关[18]，有学者提出25(OH)D受体可作为ASD儿童严重程度的标志物，可将其作为ASD预防和治疗的新靶点[19-20]；然而也有学者研究表明，25(OH)D对ASD儿童核心症状的影响具有不确定性[21]，有研究表明补充25(OH)D对改善ASD儿童核心症状和其他伴随症状效果不明确[22]。以上国内外研究一致认为ASD儿童血清25(OH)D水平低于健康儿童，但有关25(OH)D对其核心症状的影响研究结论尚不一致。本研究在国内外相关研究基础上探讨25(OH)D水平与其情绪社会功能的关系，进一步补充和验证相关研究结论，为ASD儿童综合干预提供参考依据。
本研究结果显示，ASD血清儿童25(OH)D水平低于对照组，且血清25(OH)D不足或缺乏检出率高于对照组。此外，本研究结果显示124名ASD儿童25(OH)D不足或缺乏检出率为21.77%，低于国内外相关研究报道的63.8%~77.4%[3, 17, 20]。可能是由于本次纳入研究对象的年龄范围是1~3岁，国内外针对ASD儿童25(OH)D水平的报道多为学龄期儿童；而且中国儿童维生素D临床应用指南中也提到儿童25(OH)D不足和缺乏检出率会随着年龄的增长明显升高[10]，提示相关工作者要更多关注学龄期和大龄ASD儿童25(OH)D营养状况。
本研究结果还显示，不同性别ASD儿童情绪社会功能比较有明显区别，男童CITSEA外显行为域得分高于女童、能力域异常检出率高于女童。这一结果与本课题组前期针对健康儿童情绪社会功能发展情况结论相符[23]，有研究表明不同性别ASD儿童情绪社会功能的差异可能与儿童的气质类型及家庭代养方式有关[24]。此外，研究结果表明血清25(OH)D不足或缺乏组ASD儿童情绪社会功能外显行为域、失调域异常检出率均高于血清25(OH)D正常组，说明血清25(OH)D在ASD儿童情绪社会功能发展中可能具有积极促进作用，血清25(OH)D不足或缺乏对ASD儿童情绪和社会功能具有不利影响。提示患儿家长和相关人员定期监测和关注ASD儿童血清25(OH)D营养状况，及时发现血清25(OH)D不足或缺乏，尽早干预。研究表明，除ASD以外的神经发育障碍性疾病患儿血清25(OH)D水平也低于健康儿童[25]。血清25(OH)D对ASD和其他神经发育障碍儿童神经系统保护机制尚不明确，据报道炎症机制在ASD的病因发展中起着重要作用，而血清25(OH)D具有明显的抗炎作用[26]；此外，血清25(OH)D可以通过参与精氨酸代谢调节中枢神经系统神经递质分泌和调节氧化应激环境影响ASD疾病的发生和发展[27-28]。
综上所述，ASD儿童血清25(OH)D水平低于健康儿童，ASD儿童普遍存在情绪社会功能发育异常的情况，尤其是男童，且血清25(OH)D不足或缺乏对ASD儿童情绪社会功能的发展具有不利影响。在今后的诊断、治疗和科研工作中，应该关注ASD儿童血清25(OH)D营养状况和其对患儿情绪社会功能发展的影响，为ASD儿童早期诊断和综合干预提供新的思路，积极促进ASD儿童健康成长。
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表 1 不同组别ASD儿童情绪社会功能各维度异常检出率比较
Table 1. Comparison of abnormal detection rates of emotional social function for each dimension among children with ASD in different groups
组别 选项 人数 统计值 外显行为域 内隐行为域 失调域 能力域 性别 男 98 56(57.14) 34(34.69) 40(40.82) 50(51.02) 女 26 9(34.62) 10(38.46) 11(42.31) 6(23.08) χ2值 4.18 0.13 0.02 6.48 P值 0.04 0.72 0.89 0.01 25(OH)D 正常 97 36(37.11) 4(4.12) 18(18.56) 44(45.36) 水平 不足或缺乏 27 21(77.78) 3(11.11) 16(59.26) 15(55.56) χ2值 14.06 1.94 17.58 0.88 P值 ＜0.01 0.16 ＜0.01 0.35 注：()内数字为检出率/%。 
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