Research progress on the association between vitamin D and mental health among children and adolescents
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摘要: 维生素D(Vit D)作为一种重要的营养素，在儿童青少年生长发育过程中的重要作用已被广泛认可，但其与心理健康之间的关联仍处于探索阶段。通过回顾与总结国内外Vit D对儿童青少年常见心理健康问题影响的相关研究，包括抑郁症状、焦虑症状、自杀相关心理行为，以及Vit D影响心理健康的生物学机制等，旨在为改善中国儿童青少年心理健康和开展未来研究提供科学依据与思路。Abstract: Vitamin D, as an important nutrient, has been widely recognized for its significant role in the growth and development of children and adolescents, but its association with mental health is still under exploration. The article reviews and summarizes the related researches on vitamin D and common mental health problems of children and adolescents, including depression symptoms, anxiety symptoms, and suicidal ideation and behaviors, and possible biological mechanisms of vitamin D influencing mental health, to provide scientific evidence and ideas for improving the mental health of children and adolescents in China, as well as insights for future studies.
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Key words:
- Vitamin D /
- Mental health /
- Child /
- Adolescent
1) 利益冲突声明 所有作者声明无利益冲突。 -
维生素D(vitamin D, Vit D)是人体必需维生素之一，除了可以从日常饮食和Vit D补充剂中摄取外，还可以经紫外线B照射皮肤后合成，个体的Vit D状态具有良好的可改变性。近年来，Vit D缺乏在儿童青少年心理健康中的影响逐渐受到关注。多项研究指出，Vit D水平与儿童青少年的抑郁、焦虑、自杀等心理卫生问题相关[1-3]。Vit D能够影响神经递质合成和分泌，并且具有抗神经炎症作用，可能是其能够改善抑郁症等心理健康问题的生物学机制[4]。本文旨在对Vit D与儿童青少年常见心理健康问题的关联及其影响的潜在机制进行综述，为改善我国儿童青少年心理健康和开展未来研究提供科学依据与思路。
1. 儿童青少年Vit D缺乏的来源、定义及流行率
人体内大部分Vit D是由阳光中的紫外线B照射在皮肤上合成的。首先，紫外线B将7-脱氢胆固醇转化为胆钙化醇前体，再转化为胆钙化醇(Vit D3)进入血液循环并在肝脏代谢，形成25-羟基维生素D[25(OH)D]，之后在肾脏中进一步代谢为其活性形式1, 25二羟基维生素D[1, 25(OH)2D][5]。血清25(OH)D是Vit D储存的良好指标，半衰期为2~3周，而1, 25(OH)2D的半衰期仅为4 h[6]，25(OH)D比1, 25(OH)2D更为稳定，被认为是评估人体Vit D营养状态的最佳指标[7]。
目前，全球对于儿童青少年Vit D缺乏的定义尚缺乏共识。欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会[8]均认为，血清25(OH)D水平低于25~30 nmol/L是Vit D严重缺乏的标志。而欧洲儿科肾病学会[9]提出，血清25(OH)D水平低于12.5 nmol/L代表Vit D严重缺乏。美国内分泌学会Vit D工作组建议将个体血清25(OH)D水平低于50 nmol/L定义为Vit D缺乏症[10]。《人群维生素D缺乏筛查方法》(WS/T 677—2020)中建议将个体血清(或血浆)25(OH)D含量低于12 ng/mL或低于30 nmol/L判定为Vit D缺乏[11]。
儿童青少年Vit D缺乏的流行率在世界范围内存在显著波动，介于4%~91%[12]。一项Meta分析显示，亚洲儿童的Vit D缺乏率(< 50 nmol/L)为52.44%[13]。另一篇系统综述显示，我国18岁以下儿童青少年Vit D缺乏(< 30 nmol/L)的流行率为23.0%(95%CI=8.9%~44.3%)[14]。一篇Meta分析结果显示，中国6~18岁儿童青少年Vit D缺乏率(< 12.5 nmol/L)为27.9%[15]。差异可能源于不同研究采用的诊断标准、样本选择和研究方法不同，但儿童青少年Vit D缺乏的高流行率应引起广泛关注。
2. 儿童青少年Vit D水平的影响因素
Vit D缺乏在世界范围内儿童青少年中均较普遍，其流行率与肤色、地区、季节、年龄、性别、社会经济情况、肥胖和户外活动等有关。
2.1 肤色、地区和季节
人体内Vit D主要由紫外线B照射皮肤合成，该过程受到个体肤色、地区和纬度的影响。肤色较深的人群，如非洲人、非洲-加勒比人或南亚人，是Vit D缺乏的高风险群体[16]，主要是由于皮肤色素沉着增加，特别是黑色素增多时，会抑制皮肤合成胆骨化醇，进而阻碍Vit D的合成[17]。相较于日照充足的南方地区和夏季，北方地区、春季和冬季我国儿童青少年Vit D缺乏相对更为普遍[18-19]。
2.2 年龄、性别和家庭经济状况
年龄、性别、家庭经济状况均是Vit D水平的影响因素。2010—2012年和2016—2017年中国国民营养与健康调查中，均发现年龄大于12岁、女生Vit D缺乏的风险更高[18-19]。最近一项针对我国20个城市2~7岁儿童的调查发现，3~ < 5和5~ < 7岁组儿童Vit D不足率均高于2~ < 3岁组儿童；家庭年收入 < 6万元的儿童中Vit D缺乏率高于家庭年收入≥6万元的儿童[20]。推测原因为家庭经济条件好的儿童在户外进行体育活动的机会可能会更多，紫外线暴露增加，Vit D水平也随之升高。
2.3 其他因素
肥胖可能与25(OH)D缺乏有关[21-22]，肥胖会影响皮肤中产生的循环Vit D的量，皮下脂肪会将合成的Vit D隔离在脂肪组织的细胞中，降低脂溶性Vit D的生物利用度。肥胖个体也可能由于缺少户外活动，在室内待的时间长，从而减少皮肤合成Vit D。有研究证明，户外活动时间减少也可能增加儿童青少年Vit D缺乏的风险，一项对9 595名蒙古族6~13岁儿童的研究发现，更短的户外活动时间与Vit D缺乏风险增加有关[23]。
3. Vit D与儿童青少年常见心理健康问题之间的关联
3.1 Vit D与儿童青少年抑郁症状的关联
多项横断面研究表明，Vit D缺乏与儿童青少年的抑郁症状之间存在关联[24-27]。也有研究指出，Vit D与青春期发育青少年抑郁症状之间缺乏横断面关联[28]。结果不一致可能源于不同研究在Vit D水平测定方法、判定标准以及抑郁测量工具上存在差异。有研究在青春发育早期青少年队列中发现，血清25(OH)D水平与抑郁症状之间的负相关性仅在男性中出现[29]，可能与性激素有关，Vit D可以增加睾酮水平，而睾酮通过作用于血清素受体改善男性的抑郁症状。一项在德国开展的随机对照试验指出[1]，为Vit D缺乏且伴有抑郁症状的儿童青少年补充Vit D后，自我报告的抑郁症状没有变化，而父母报告的抑郁症状显著减少，提示补充Vit D可以作为抑郁症状的一种辅助治疗。
3.2 Vit D与儿童青少年焦虑症状的关联
在伊朗青少年中开展的一项流行病学研究指出，相较于Vit D水平正常的儿童和青少年，Vit D不足者报告出现焦虑症状、睡眠质量下降以及担忧的频率显著增加[30-31]。此外，研究发现，患有染色体22q11.2缺失综合征的儿童与正常儿童相比，不仅面临着更高的焦虑症状风险，血清Vit D水平也普遍偏低，进一步证实了Vit D水平与焦虑症状之间的负相关关系[32]。一项来自中国的临床研究表明，血清Vit D水平较低的儿童和青少年表现出更明显的焦虑症状，结果强调了Vit D在维持心理健康方面的重要性[33]。动物实验研究结果显示，Vit D治疗对长期雌激素缺乏的雌性大鼠具有显著的抗焦虑作用，为Vit D在焦虑障碍治疗中的潜在应用提供了有力证据[34]。Zhang等[35]基于英国生物样本库的大数据分析发现，血清Vit D水平与焦虑症状之间存在显著的负相关；同时，通过全基因组关联分析发现，与Vit D相关的候选基因GNB5基因的rs14970611多态性与焦虑症状的发生具有相关性，从而为深入研究Vit D与焦虑症状之间的潜在机制提供了新的见解。
3.3 Vit D与儿童青少年自杀相关心理行为的关联
在青春发育早期青少年队列中发现，25(OH)D缺乏组的基线自杀风险高于25(OH)D正常组，且在女性中尤为显著，但在男性中未观察到显著差异，这一发现可能揭示了性别在Vit D与自杀风险关联间的潜在差异[2]。然而，采用孟德尔随机研究分析Vit D和自杀心理行为之间的关系时，未发现其关联有统计学意义，先前观察到的结果可能受到了潜在的混杂因素或反向因果关系的影响[2]。此外，一项在澳大利亚16~25岁女性中进行的研究也未能发现Vit D与自杀意念之间存在明显的联系[36]。研究结论的不同可能与不同人群、地域和研究方法之间的差异有关。综上，Vit D与自杀相关心理行为之间的关系仍需进一步深入研究和验证，特别是在儿童青少年群体中。
4. Vit D对儿童青少年心理健康影响的可能途径
Vit D受体和Vit D代谢酶存在于人体内的大多数组织和细胞中，如边缘系统、小脑和皮层，能够参与神经免疫调节、调节神经营养因子水平，进而影响神经发育和大脑发育[37]。以下将从神经递质、神经炎症2个角度阐述Vit D影响儿童青少年心理健康的可能作用途径。
4.1 神经递质
Vit D受体和1-α-羟化酶在大脑中广泛分布，使Vit D可以在局部合成并发挥其作用，进而调节神经生长因子和胶质细胞衍生的神经营养因子，影响神经系统发育[38]。研究表明，Vit D与脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(glial-cell-line-derived neurotrophic factor, GDNF)等的合成和分泌密切相关[39-40]，血清中的1, 25(OH)2D可以穿过血脑屏障与大脑中的Vit D受体结合，增加BDNF的表达[41]。以上神经营养因子不仅影响神经元的增殖和分化，还与γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)等关键神经递质在大脑中的分泌和功能紧密相关[42-43]，对大脑神经发育和功能具有重要意义。动物实验表明，1, 25(OH)2D能增强大脑中胶质细胞源性神经营养因子的表达[44]，进而促进多巴胺能神经元的存活，Vit D缺乏则可能会干扰这一过程，使多巴胺能系统发生改变，从而对个体行为产生长期影响[26]。除了上述作用外，Vit D还可以通过调控色氨酸羟化酶2基因的表达，在血清素合成中扮演重要角色，该基因能够促进色氨酸转化为血清素[45]。血清素作为一种单胺类神经递质，可以调节压力、愤怒、抑郁、攻击性、食欲和行为，在抑郁症和情绪障碍的病理生理机制中起着关键作用[34, 46]。综上所述，Vit D在大脑中发挥着广泛的生物学作用，通过调节神经营养因子、多巴胺能神经元以及血清素合成等途径，影响大脑的发育和功能。
4.2 神经炎症
神经炎症与心理健康问题之间存在密切联系[46]。一项病例对照研究发现，患有抑郁症的青少年可能会出现异常的免疫反应[47]。既往研究表明，Vit D可以在中枢神经系统中发挥其抗氧化作用，增强神经生长因子和抗氧化剂基因的表达，下调细胞因子和炎症介质水平[48]；Vit D受体与1-α羟化酶作为参与25(OH)D羟基化为活性形式1, 25(OH)2D的关键分子，在大脑的前额叶皮质、黑质、扣带回皮质、海马以及下丘脑等区域的神经元和神经胶质细胞上均有表达[49]。此外，Vit D能够通过对糖皮质激素及其受体敏感性的调节，影响下丘脑-垂体-肾上腺(hyphothalamic-pictuitary-adrenal, HPA)轴的平衡，进一步影响免疫系统的功能，发挥广泛的抗炎效果[50-51]。氧化应激和神经炎症的改变会导致外周巨噬细胞和中枢小胶质细胞的活化，引起HPA轴功能障碍和高皮质醇血症，进一步导致树突生长、突触可塑性和突触通讯的恶化，而Vit D通过调节神经递质合成，如多巴胺等来抑制突触之间通讯的恶化，并表现出神经调节和神经保护作用[52]。一项研究指出，Vit D的缺乏程度与疲劳、疼痛、虚弱和失眠等症状的变化密切相关，这些症状与炎症状态下的不适感相似，表明炎症可能是Vit D缺乏和抑郁症状之间的联系之一[53]。随机对照试验结果表明，Vit D补充可以改善抑郁症状[48]，这些发现进一步强调了Vit D在维持神经免疫稳态和调节心理健康方面的重要性。
5. 小结和展望
儿童青少年Vit D水平对心理健康的影响研究需要更多的循证医学证据，目前证据尚不能阐明两者之间的因果关系。许多研究既没有考虑明显的Vit D缺乏，也没有明确定义疾病状态，而且没有控制关键影响因素，可能会导致结论不可靠。尽管Vit D与儿童青少年心理健康的相关研究存在不同的测量方法、判定标准和结果，但观察性研究的结果提示较高的Vit D水平或补充Vit D对儿童青少年的心理健康有益。当前迫切需要随机对照试验来验证观察性研究的结果，在精神障碍儿童和青少年群体中进行Vit D补充的高质量随机对照试验对于阐明Vit D在心理健康中的作用具有重要意义[54]。鉴于当前儿童青少年中Vit D缺乏率较高，丞需加强儿童青少年Vit D的营养状况评估和干预工作的开展，以提升我国儿童青少年身心健康水平。
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