近视因其逐渐增高的发病率及高昂的公共卫生成本，日益成为一个重要的公共卫生问题。近20年，全球近视总体患病率由79.5%上升至87.7%，其中中度近视(38.8%至45.7%)、重度近视(7.9%至16.6%)和高度近视(0.08%至0.92%)的患病率均有显著上升^[1]，预计至2050年，全球将有47.58亿人口罹患近视^[2]。在中国，小学生近视患病率为27.0%，高中生为81.0%，大学生近视率则高达78.5%~95.5%^[3-4]。高度近视由于其不可逆的并发症，已成为全世界不可逆性视力损伤的主要原因之一，且这些并发症的风险随着近视的严重程度而增加。

临床研究证实，阿托品长期滴眼可以同时控制屈光度和眼轴的增长，常用的阿托品浓度有1%，0.5%，0.1%，0.01%等，其对近视的控制作用具有浓度依赖性，且浓度越高，控制效果越好，但是停药回退现象也较明显^[5]。此外，人们对1%阿托品滴眼液可能产生的长期副作用的担忧也有所增加，包括对视网膜和晶状体的光毒性作用、近视力模糊、畏光、过敏反应以及停止治疗后近视反弹^[6]。相比之下，低浓度(如0.01%)阿托品在保留近视控制效果的同时，有较轻的不良反应及较少的停药后屈光回退^[7]。国内外关于低浓度阿托品的研究大多集中于0.01%浓度，但近年研究也逐渐出现对0.01%浓度阿托品疗效的质疑^[8]。基于此，为探讨何种浓度才是控制近视的最佳疗效和最低副作用的平衡，本实验采用0.05%阿托品滴眼液点眼，研究其控制近视的有效性及安全性，现报道如下。

1.   资料来源与方法

1.1   资料来源

以2016年1月至2019年1月云南省第二人民医院儿童眼科门诊收治的8~12岁近视小学生共计200例(400眼)为研究对象，随机分成实验组(100例)和对照组(100例)。所配制阿托品滴眼液与对照组玻璃酸钠滴眼液均放入相同包装瓶中，根据单盲及随机试验原则，将患者编号并分组，每组随机使用1种滴眼液。纳入标准：(1)近视屈光度范围(等效球镜)为-2.00~-8.00 D；(2)儿童愿意参与2年临床观察；(3)试验开始前患儿等效球镜年增长值≥1 D/年；(4)双眼视功能正常；(5)初始眼压(IOP) < 21 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(6)可耐受复诊时睫状肌麻痹剂散瞳及治疗期瞳孔散大。排除标准：(1)有阿托品过敏史者；(2)患有眼部器质性疾病者，如斜视、弱视、先天性白内障、视神经发育不良等；(3)有眼部手术史者；(4)患有可影响视功能的全身性疾病者，如糖尿病及染色体异常；(5)之前使用过角膜接触镜、双光或多焦点镜片或其他近视治疗者(如匹罗卡品)。治疗前试验组和对照组年龄、性别构成比、等效球镜度、眼压、父母年龄及屈光度差异均无统计学意义(P值均>0.05)。共有188名(89%)儿童完成了为期3年的研究，实验组因畏光、失访退出7例；对照组失访5例。所有近视儿童及其法定监护人对本次研究目的、意义和眼部检查过程均知情同意，并签署知情同意书。本研究遵循赫尔辛基宣言，并获得云南省第二人民医院伦理委员会批准(批准号：2019167)。

1.2   方法

0.05%阿托品滴眼液由1%硫酸阿托品滴眼液(上海复旦大学)，与0.3%玻璃酸钠滴眼液(日本参天制药)在无菌操作台中配制(用1 mL注射器，抽取0.25 mL浓度1%阿托品滴眼液，加入4.75 mL玻璃酸钠滴眼液。当月配制，当月使用)。为降低用药后畏光反应、保护眼内组织免受紫外线损伤、减少患儿用药后视近模糊，实验组及对照组患儿均验配戴紫外光敏变色多焦点镜片(下加光为+1.50 D)；实验组患儿睡前将0.05%阿托品滴眼液滴入双眼结膜囊内各1滴，点药后压迫双侧下泪道5 min，每晚用药1次，连续用药24个月。对照组患儿睡前将0.3%玻璃酸钠滴眼液滴入双眼结膜囊内各1滴，每晚用药1次，连续用药24个月之后停药。用药前和用药后6，12，18，24，30，36个月检查获取其等效球镜度(D)、眼轴长度(mm)、眼压变化，记录等效球镜年增长值及眼轴长度年增长值，调查问卷统计用药后不良反应发生率及持续时间。

1.3   统计学分析

使用SPSS 17.0软件进行统计分析，计数资料比较用χ²检验；计量资料用均数±标准差表示，各组治疗前后采用自身配对样本t检验，检验水准α=0.05。

2.   结果

2.1   用药前后小学生等效球镜和眼轴长度

观察期(3年)内，实验组平均等效球镜度增加(-0.35±0.21)D/年，对照组增加(-0.83±0.26)D/年，差异有统计学意义(t=1.29，P < 0.01)。实验组平均眼轴长度增加(0.11±0.07)mm/年，对照组增加(0.37±0.22)mm/年，差异有统计学意义(t=-1.37，P < 0.01)。

实验组停药后1年等效球镜度增加(-0.40±0.29)D，眼轴长度增加(0.10±0.04)mm，与停药前24个月对比无明显差异[(0.32±0.21)D，(0.12±0.02)mm]，即未出现明显停药后屈光回退现象。见表 1~2。

表  1  实验组及对照组小学生治疗前后等效球镜值比较(x ±s，D/年)

Table  1.  Comparison of spherical equivalent over time in treatment group and control group (x ±s, D/year)

组别	眼数	治疗前	治疗后						年均增长值
			6个月	12个月	18个月	24个月	30个月	36个月
实验组	186	-3.29±0.22	-3.39±0.29	-3.52±0.71	-3.70±0.61	-3.83±1.01	-4.08±0.95	-4.23±1.03	-0.31±0.21
对照组	190	-3.32±0.52	-3.73±0.81	-4.18±0.66	-4.64±0.72	-5.09±1.16	-5.45±1.16	-5.82±1.16	-0.83±0.26
t值		1.01	0.29	3.87	4.52	4.29	5.00	5.02	1.29
P值		0.31	0.03	0.02	0.02	0.01	0.01	0.01	0.01

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2.2   用药后眼压

随访期2年内，每6个月复诊1次，每次均使用非接触性眼压计测量眼压，未出现眼压明显升高者。

2.3   其他不良反应

实验组主要不良反应表现为畏光(23例)，多数发生于用药后第1~7天，大部分患儿7 d后畏光及视近模糊症状消失；未出现明显过敏、头痛及虹视症状。

表  2  治疗前后实验组及对照组小学生眼轴长度值比较(x ±s，mm/年)

Table  2.  Comparison of changes in axial length over time in treatment group and control group (x ±s, mm/year)

组别	眼数	治疗前	治疗后						年均增长值
			6个月	12个月	18个月	24个月	30个月	36个月
治疗组	186	23.75±0.22	23.80±0.19	23.87±0.12	23.91±0.17	23.99±0.23	24.05±0.13	24.09±0.23	0.11±0.07
对照组	190	23.68±0.19	23.81±0.11	24.19±0.08	24.31±0.15	24.50±0.18	24.69±0.16	24.80±0.21	0.37±0.22
t值		1.27	-0.98	-1.16	-2.94	-3.65	-3.50	-5.29	-1.37
P值		0.29	0.16	0.03	0.02	0.01	0.01	0.00	0.00

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3.   讨论

有研究表明，阿托品的副作用具有剂量效应，随着浓度的降低，副作用减少减轻^[5-9]。Chia等^[7]对近视儿童分别应用0.5%，0.1%和0.01%浓度的阿托品给予2年的治疗发现，近视进展相对于对照组分别抑制了(-0.30±0.60，-0.38±0.60，-0.49±0.63)D，显示0.01%浓度的阿托品控制近视效果与0.5%和0.1%浓度的阿托品差异无统计学意义。停用各浓度阿托品1年后，屈光回退在各组均产生，尤其是较高浓度阿托品组。综合整个随访期间的效果发现，0.01%阿托品显示出优于0.5%和0.1%浓度阿托品的控制效果和较小不良反应。

本研究结果显示，在3年观察期内，实验组平均等效球镜度总计增加(-0.94±0.32)D，对照组增加(-2.50±0.51)D，实验组等效球镜增幅较对照组延缓63%；平均眼轴长度总计增加(0.34±0.09)mm，平均眼轴长度增加(1.12±0.11)mm，实验组眼轴增幅较对照组延缓69.6%。用药后各时间段实验组和对照组等效球镜和眼轴长度差异有统计学意义，0.05%浓度阿托品每日1次连续使用不引起患儿眼压升高。停药后的12个月，实验组等效球镜及眼轴长度进展率与用药期间增长无明显差异，提示0.05%阿托品滴眼液停药后不产生明显屈光回退。本研究结果显示，用药组患儿主要不良反应表现为轻中度畏光，但发生率明显低于既往文献报道^[5]。且主要集中于首次用药后1周内，故实验组患儿退出临床试验也主要发生于用药后第1月。随着时间延长，患儿畏光及视近不清等症状明显改善。

本实验发现，0.05%阿托品滴眼液对于近视儿童具有较好的近视控制疗效，等效球镜进展为(-0.31±0.21)D/年，眼轴增长值为(0.11±0.07)mm/年，与对照组相比，等效球镜进展率下降63%，眼轴进展率下降69.6%，且停药后未出现明显屈光回退现象，具有更小的药物不良反应及更高的用药依从性。

阿托品滴眼液用于控制近视进展时的主要不良反应包括畏光和视近模糊^{[5, 10]}。畏光是由于阿托品滴眼液作用于睫状肌M受体后，导致睫状肌收缩，瞳孔扩大所致，阿托品浓度越高，扩瞳效应越明显。本实验选用0.05%浓度阿托品滴眼液，其扩瞳作用仍较明显，故为减少瞳孔扩大所致畏光及潜在的眼内光损伤的风险，所有用药患儿均佩戴紫外线光敏变色镜片，仅少数患儿诉轻度畏光，且可耐受。使用阿托品滴眼液睫状肌麻痹后，患儿调节功能不同程度受损，可出现视近模糊，此时给患儿验配下加光为+1.50 D的渐进多焦点镜片，无患儿诉明显视近障碍。

本研究结果显示，0.05%浓度阿托品滴眼液同时降低了等效球镜的进展和眼轴的伸长，联合紫外线光敏变色多焦点镜片使用，可将阿托品滴眼液的常见不良反应降到最低。使用高浓度阿托品时的远视偏移部分可以解释为眼球虹膜后向后房移位，导致玻璃体腔深度降低^[10]。阿托品的抗近视机制尚未完全了解。抑制调节痉挛被认为参与其中。然而有研究表明，阿托品也可以抑制没有调节功能的雏鸡近视，表明非调节机制通过烟碱途径^[11-12]。阿托品对视网膜或巩膜有生化作用，进而影响巩膜的重塑^[13]。首先，阿托品可能通过神经化学级联作用，在相对较低的剂量下发挥作用^[14]。其次，阿托品可能通过非蕈碱作用抑制巩膜成纤维细胞糖胺聚糖的合成^[15]。其他理论表明瞳孔扩张可能导致紫外线照射增加，从而限制轴向伸长。近视可能与眼睛慢性炎症增加有关，而慢性炎症可由阿托品下调^[16]。

总之，本研究的结果支持0.05%阿托品滴眼液可有效降低近视进展及眼轴增加，且耐受性良好，对生活质量无明显不良影响，但其抗近视机制有待进一步研究。此外，阿托品的副作用因人异议，其不良反应发生率还需要在更大的人群中进行更长期的验证，故阿托品滴眼液不能用于近视群体防治，用药过程中需要严密监测其可能出现的不良反应。